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内分泌与代谢疾病治疗药物新制剂

发布时间:2019-03-20 09:34

  2006年全球内分泌与代谢疾病处方治疗药市场规模为723亿美元。据预测,至2011年该市场销售额将增至964亿美元,复合年增长率为5.9%。释药新技术促进了药物新制剂的开发,也推动了药品市场的发展。近年新上市的药物新制剂、新剂型有纳米结晶浓口服混悬剂、软胶囊、口腔速崩片、咀嚼片、口服复方制剂、口腔黏膜黏贴片、控释注射剂、注射用粉针剂、预填充注射剂、口腔粉末吸入剂、鼻喷雾剂、透皮控释贴片、纳米粒外用乳剂、外用泡沫剂、玻璃体内植入剂、阴道环和植入剂等。


  1口服制剂


  1.1醋酸甲地孕酮纳米结晶浓口服混悬剂


  帕尔制药(ParPharmaceutical)公司的醋酸甲地孕酮纳米结晶浓口服混悬剂(商品名:MegaceES)125mg/mL,用于治疗艾滋病患者的厌食、恶病质或无法解释的体重明显下降。


  本品为醋酸甲地孕酮新型口服混悬剂,是医生处方中最常见的食欲刺激剂。制剂的服药体积量缩小为原产品的1/4,对吞咽大容量液体有困难的患者是一重大福音。


  本品采用礼来公司的纳米结晶(NanoCrystal)技术释药系统来改善原醋酸甲地孕酮口服混悬剂的溶出度和生物利用度。研究表明,空腹服用原制剂生物利用度降低,而空腹服用本品的生物利用度几乎不受影响,故患者不需同时进食,因而对食欲欠佳的患者可谓是一种改善。在进食情况下,本品625mg/5mL与原醋酸甲地孕酮口服混悬剂800mg/20mL呈生物利用等效性表明新技术提高了药物的生物利用度。


  1.2泼尼松龙磷酸钠口腔速崩片


  拜马林制药(BioMarinPharmaceutical)公司与阿联特制药(AlliantPharmaceuticals)公司联合开发的泼尼松龙磷酸钠口腔速崩片(商品名:OrapredODT),用于治疗儿童哮喘的急性症状加重,还可用于控制严重的持续哮喘,减轻关节炎和癌症治疗中的常伴随的黏膜炎症。OrapredODT采用口腔速崩片专利制备技术制成,不需用水送服即可在口腔内快速崩解,是一种遮味、不需冷藏和使用方便的泼尼松龙新制剂。


  1.3左甲状腺素钠软胶囊


  2007年2月,美国FDA批准生物化学研究院有限公司(InstitutBiochimiqueSA)的左甲状腺素钠软胶囊(商品名:Tirosint)上市,用于治疗甲状腺功能减退和垂体TSH抑制。剂量规格有:左甲状腺素钠12.5mg/粒,25mg/粒,50mg/粒,75mg/粒,100mg/粒,125mg/粒,150mg/粒。


  本品获准上市的意义特别重大:美国药品管理部门非常重视甲状腺素产品的质量。早在1997年就有报道,市售甲状腺素产品批与批间甚至同批号内质量均存在差异。因而,Tirosint获准上市意味着对药品质量提出了非常高的要求。


  该公司采用软胶囊制备新技术制成的Tirosint,可避免原普通片剂生产过程中常会遇到的药物分布不均、标示量不一致等情况。药物溶于液相,因此每批内药物分布均匀,标示剂量与实际剂量相一致,且批与批间质量一致;由于有软胶囊壳保护,提高了药物的稳定性。


  1.4复方制剂


  自20世纪60年代口服避孕药上市以来,制剂有了很大的发展。传统的给药方案是21d给药,7d给予安慰剂,旨在刺激形成自然的月经周期。使用较长时间(7d)的安慰剂间隔,以对抗较高的口服雌激素剂量,使每月能停止经血。当今先进的避孕理念是:采用小剂量雌激素,以缩短无药周期。除降低雌激素用量外,还与各种孕激素联合用药,改变给药方案。


  1.4.1复方屈螺酮/炔雌醇制剂


  复方屈螺酮/炔雌醇3mg/0.02mg制剂(商品名:Yaz)是首个和唯一一个被美国FDA批准有3种不同适应证的口服避孕药品。


  2006年3月,美国FDA批准德国先灵公司在美国的子公司伯列克斯(Berlex)公司的产品Yaz上市,24d给药用于避孕。本品是首个24d给药的口服避孕药,较21d给药的口服避孕药对体内激素的波动小。在一项1027例妇女完成11480个治疗周期的大型临床研究中,确定了Yaz的安全性,显示避孕有效率达99%。


  2006年10月,美国FDA又批准Yaz治疗欲口服避孕药的妇女经前烦躁不安的情绪和生理症状。Yaz是唯一在统计学上和临床疗效上可显著治疗经前应激性情绪、焦虑、肿胀和食欲增加等严重影响妇女活动、工作和交际的症状。


  2007年1月底,美国FDA再次批准Yaz的新适应证,用于治疗欲口服避孕药妇女的寻常痤疮。两项对1000多例患者6个月多中心随机双盲安慰剂对照临床研究显示,Yaz治疗中度痤疮在统计学上显著有效。本品显著降低总体、炎症和非炎症痤疮损伤的记分。而且,按全球研究者统计评判(ISGA)标准Yaz治疗组皮肤症状“清除”、“几乎清除”的约是安慰剂的4倍。


  1.4.2口服复方避孕药咀嚼片


  百时美施贵宝公司的口服复方避孕药咀嚼片(商品名:Ovcon35),每片含炔诺酮0.4mg和炔雌醇0.035mg,供妇女吞服或咀嚼后吞服。若采用咀嚼吞服的服用方法,应在服药后立即饮1满杯水使所有药物均达到胃部,口内不留残留物。


  Ovcon35采用28d的给药方案,服药方便。每一包装盒内装有21d用量的复方炔诺酮和炔雌醇白色片,随后7d为不含药物的绿色安慰剂片,组成4wk的疗程。


  1.4.391d口服避孕片


  供妇女服用的91d口服避孕片(商品名:Seasonale),每片含左炔诺孕酮0.15mg和炔雌醇0.03mg。本品采用91d的给药方案。每一包装盒内装有12wk(84d)用量的复方左炔诺孕酮和炔雌醇粉红色片,随后1wk(7d)为不含药物的白色安慰剂片。普通避孕片是28d给药方案(21d服用药物片剂,随后7d服用安慰剂片)。Seasonale的给药方案可使妇女的经期数从原来的一月1次减少至三月1次。


  1.5睾酮口腔黏膜黏贴片


  哥伦比亚公司(ColubiaLaboratories)的睾酮黏膜释药系统(商品名:Striant)是首个通过透口腔黏膜(牙龈表面)睾酮替代治疗男性睾酮内分泌缺失或无(包括性腺功能减退症)的制剂。Striant为数以百万计睾酮内分泌缺失或无的男性提供了安全、有效和方便的睾酮替代治疗。


  哥伦比亚公司采用生物黏附释药系统(BDS)专利技术制成的Striant,一日2次口腔黏膜给药。Striant获准上市取得了其口腔黏膜释药技术平台的首个商业机会,该平台技术可用于释放不能口服的药物。此睾酮缓释黏贴片(外形很小的单面凸片)可快速黏附于口腔黏膜。当此产品与唾液接触即软化成凝胶状,可舒适地保留在原用药部位释药12h。它通过口腔黏膜释放睾酮,吸收进入血液循环,直接释入上腔静脉(大血管),绕过胃肠道系统和肝脏。Striant能使性腺功能减退症患者形成的睾酮全身血液循环浓度接近正常人的生理浓度。


  2注射剂


  2.1控释注射剂


  2.1.1三月1次的曲普瑞林控释注射剂


  德彪制药(Debiopharm)公司的三月1次的曲普瑞林控释注射剂(商品名:Moapar),用于可逆性降低血清睾酮浓度以控制成年男性的性冲动。在治疗男性性偏差时,本品每3个月给药方案优于以醋酸环丙孕酮(CPA)和醋酸甲羟孕酮(MPA)等雄激素拮抗药每日口服或每周肌肉注射。Moapar较雄激素拮抗药(如CPA和MPA)不良反应少,对肝细胞损伤、血栓形成和男子女性型乳房发生的危险性小。与己烯雌酚合用治疗未观察到对心脏有毒性,也不会像雄激素拮抗药氟他胺会诱导肝脏毒性。


  Moapar系一促性腺激素释放激素同系物,可通过诱导和维持去生殖腺者血清睾酮浓度来有效地治疗性偏差。2项研究显示,每月1次注射曲普瑞林8个月至7年,在男青年性偏差患者身上呈现良好的安全性和有效性。在第一项研究中,5/6患者的血中睾酮浓度降至去生殖腺时浓度,从治疗前22.9±2.8nmol/L降至1.2±0.3nmol/L。在另一项研究中,成功地治疗了30例患者,治疗6个月后睾酮血清浓度从治疗前18.9±6.8nmol/L降至0.9±0.5nmol/L。


  2.1.2醋酸甲羟孕酮控释注射混悬剂


  辉瑞公司的醋酸甲羟孕酮控释注射混悬剂(商品名:Depo-subQprovera104),用于治疗子宫内膜异位引起的疼痛(1/10育龄妇女患此病)。在以往15年内,此药首次用于宫内膜异位引起的疼痛。临床研究显示,Depo-subQprovera104治疗宫内膜异位疼痛的疗效可与醋酸亮丙瑞林储库型长效注射混悬剂(商品名:LupronDepot)相媲美。本品不影响骨矿物质密度,且绝经综合征(如热潮红)发生率低且严重程度轻。


  在对274例患者为期18个月的研究中,本品每三个月给药1次治疗所有宫内膜异位引起的疼痛和症状(如骨盆痛、骨盆触痛、痛经、性交痛、组织硬化或变厚)在统计学上与每三个月给药1次的LupronDepot疗效相近。以醋酸亮丙瑞林储库型长效注射混悬剂治疗的患者在18个月时股骨和腰脊柱骨矿物质密度较基础值显著降低,而本品则无这种情况。


  本品一年皮下注射4次,可有效地治疗停经引起的症状,使内膜组织变薄和致密,继而中止内膜异常组织的生长,解除内膜异位疼痛。这种每三月注射1次的避孕药物制剂,较原Depo-provera疗效好而剂量减少30%。


  2.1.3阿倍瑞克储库型控释注射混悬剂


  普雷西斯(Praecis)公司的阿倍瑞克(abarelix)控释注射混悬剂100mg(商品名:Plenaxis),是首个现有促性腺激素释放激素拮抗剂储库型注射剂。本品用于姑息治疗下述晚期前列腺癌男性患者:不适宜于用醋酸黄体激素释放激素(LHRH)激动剂治疗、拒绝手术切除和有一种和多种原因(由于转移的神经学因素;尿路或膀胱出口堵塞,局部受损或转移性疾病);骨骼转移持续使用麻醉类镇痛药的骨严重疼痛。有5%~10%的前列腺癌患者处于晚期阶段,更宜选用Plenaxis。


  Plenaxis是促性腺激素释放激素拮抗剂类药物,降低男性体内与前列腺癌生长关系密切的睾酮激素。对81例男性患者的研究显示,本品可有效地降低晚期前列腺癌患者体内睾酮的产生。研究还表明,这些患者至少进行2wk的治疗后可避免手术切除。其中一些患者使用本品还得到其它益处,如减轻疼痛和解除排尿问题。然而,81例中有3例在临床研究中出现严重的过敏反应,其中1例失去知觉。


  2.1.4睾酮储库型控释注射剂


  先灵公司的睾酮储库型控释注射剂(商品名:Nebido),用于治疗男性性功能减退(睾酮缺失)。体内睾酮缺少男性患者原先平均每年需注射22次药物,Nebido一年仅注射4次即可,此外,Nebido制剂可使体内睾酮血浓度维持在正常生理范围内,因而更受患者青睐。睾酮缺失可引起相当严重的健康问题,严重影响生活质量。


  2.2粉针剂


  尼科美德(Nycomed)公司的甲状旁腺素(rDNA源)100μg粉针(商品名:Preotact;Preos),用于治疗绝经后妇女有骨折高危险性的骨质疏松症。


  在甲状旁腺素治疗骨质疏松(TOP)的Ⅲ期临床研究中,以多中心随机双盲安慰剂对照评价了甲状旁腺素降低绝经后妇女首次和继发性椎骨骨折危险的效果。总共?2532例患者(1286例使用Preotact,1246例使用安慰剂),年龄45~94岁(45~54岁者占8.1%,75岁者≥11.4%),随机给予甲状旁腺素100μg/d或安慰剂(每日钙700mg和维生素D400IU)。研究表明,甲状旁腺素显示在统计学上可显著降低骨质疏松症妇女的椎骨新骨折的危险性。


  2.3预填充注射剂


  2.3.1促卵泡素α注射用预填充笔


  雪兰诺(Serono)公司的促卵泡素α注射用预填充笔(商品名:Gonal-f),用于治疗不孕症。Gonal-f中填充促卵泡素α为一人重组促卵泡素,与人体内的自体促卵泡素结构相同。为了使不孕症患者治疗更容易和剂量更准确,对新Gonal-f预填充笔进行了专门的设计,有3种剂量规格:300IU/0.5mL(22μg/0.5mL);450IU/0.75mL(33μg/0.75mL);900IU/1.5mL(66μg/1.5mL)。


  此药采用易用型的笔型注射器,适用于以氯米芬治疗无效的妇女排卵停止;辅助生殖技术刺激排卵过度患者生成多卵泡;与黄体激素制剂合用刺激卵泡激素和黄体激素严重缺乏患者产生卵泡;刺激促性腺激素分泌不足的性腺功能减退症男性生成精子。


  2.3.2促卵泡素β注射用药液筒


  促卵泡素β注射用药液筒(商品名:FollistimAQCartridge),是美国首个批准的预填充、预混合溶液的促卵泡素制剂。本品设计新颖,可与笔型给药器FollistimPen合用。美国奥加农(OrganonUSA)公司上市FollistimAQCartridge和FollistimPen。笔型给药器采用独特的剂量标示方法,可根据需要自行选择剂量,由于药物已经混匀,患者仅需将刻度盘拨动至所需的剂量值即可,此新颖的释放促卵泡素方法使给药过程更为平稳。而且,微针和小容量药液使患者容易耐受。


  FollistimAQ有2种使用方便的剂量规格:300IU和600IU,从单一药液筒提供多剂量药物。在一项对60例患者的研究中,以FollistimPen自我注射后的第6天,98.3%的人评价为“非常好”至“好”。FollistimPen给药剂量准确,与冻干制剂且以普通注射器和针头给药的方式相比,促卵泡素β的释出量高18%。


  2.3.3绒促性素α预填充注射器


  雪兰诺公司的绒促性素α预填充液体注射剂(商品名:Ovidrel),是首个治疗不孕症一步给药的注射剂。与其他治疗不孕症药物制剂不同,使用绒促性素α预填充注射剂注射前不需患者自行将药物与溶媒混合,使用方便。该绒促性素α为重组DNA技术制备的重组人绒促性素(r-hCG),其理化性能、免疫和生物活性可与天然来源的(胎盘、孕妇尿)hCG相媲美。绒促性素α刺激晚期成熟卵泡和恢复卵母细胞成熟分裂绒促性素α是促黄体生成素(LH)同系物,与卵巢膜细胞粒膜的LH/hCG受体结合,改变内源性LH波动。?


  3吸入剂


  3.1胰岛素粉末吸入给药


  辉瑞公司的人胰岛素(rDNA源)粉末吸入剂(商品名:Exubera),用于治疗成人1型和2型糖尿病。本品是首个胰岛素吸入型制剂,体现了治疗糖尿病药物制剂的重大发展。


  奈克塔(Nektar)公司与辉瑞公司合作开发了此吸入器和胰岛素粉末制剂。辉瑞公司负责Exubera的销售、生产和临床开发。奈克塔公司提供Exubera胰岛素生产工艺和吸入装置制备技术。


  Exubera系人胰岛素速效干粉吸入剂(1mg/剂,3mg/剂),餐前可简便地将药物释至肺部。吸入器重124g,大小像一副眼镜,每次均可释出精确剂量的胰岛素。


  研制Exubera是迄今最热门和创新的治疗糖尿病药物制剂开发计划之一,辉瑞公司已投资10亿多美元,并投资开设了2个生产企业:德国法兰克福世界上日前规模最大的胰岛素原料生产厂和美国印第安纳州特雷霍特的高技术制剂生产厂。


  3.2糠酸莫米松粉雾剂


  先灵葆雅公司的糠酸莫米松220μg粉雾剂(商品名:Asmanex),用于≥12岁哮喘患者哮喘的一线维持治疗,还可一日1次用于初始仅采用吸入控制治疗哮喘、治疗先前只使用过支气管扩张药或吸入甾体类皮质激素的哮喘患者。


  一项12wk对400例以往依赖使用吸入糖皮质激素治疗的持续哮喘患者进行多中心随机双盲安慰剂对照临床研究显示,本品能根本改善患者肺功能并减少急救药品沙丁胺醇的使用。研究结束时,Asmanex治疗组患者显著减少夜间醒来次数,日间症状得到改善。


  本品曾获DuPont创新包装奖的吸入器具,使用方便,不含抛射剂,患者用药时不需手与呼吸配合,并装有数字计量器,使患者可直接知晓剩余剂量。


  3.3布地奈德新氢氟烷抛射剂吸入剂


  阿斯利康公司的布地奈德新氢氟烷抛射剂揿压式定量吸入剂(pMDI,商品名:Pulmicort),用于治疗成人和儿童哮喘。目前销售的氯氟烷pMDI早在1981年12月就面市,按蒙特利尔条约以不破坏臭氧层的氢氟烷抛射剂替代氢氟烷。这种新的氢氟烷pMDI是英国释药系统公司斯基制药(SkyePharma)公司采用其专利制备技术开发的,有100μg和200μg两种剂量规格。


  布地奈德pMDI自1981年注册以来已在89个国家获准上市,现已有3种类型的吸入剂:干粉吸入剂(商品名:PulmicortTurbuhaler),混悬液喷雾吸入剂(PulmicortRespules)和揿压式定量吸入剂(PulmicortpMDI)。


  3.4复方福莫特罗/二丙酸倍氯米松氢氟烷吸入剂


  奇希制药公司(ChiesiFarmaceuticiSpA)的复方福莫特罗/二丙酸倍氯米松氢氟烷(HFA)6μg/100μg吸入剂(商品名:Foster),用于哮喘常规治疗。每一喷释出福莫特罗5μg和二丙酸倍他米松86.4μg。


  Foster系一固定剂量复方福莫特罗与倍他米松揿压式定量吸入剂,采用了Modulite技术和微粉化工艺,因而本品可减少甾体类药物成分(倍他米松)的剂量,可望改善风险/疗效比。


  4鼻喷雾剂


  4.1小儿用丙酸氟替卡松鼻喷雾剂


  葛兰素史克公司的小儿用丙酸氟替卡松鼻定量喷雾剂(25μg/喷)(商品名:Flunase),用于过敏性和血管舒缩性鼻炎,常规给药方案是一日1次,每次两鼻孔各喷1下。其成人用鼻喷雾剂1994年已在日本上市,是最广泛处方用药的皮质激素类药物鼻用制剂。


  4.2环索奈德鼻喷雾剂


  阿尔塔那制药(AltanaPharma)公司的环索奈德鼻喷雾剂(商品名:Omnaris),一日1次200μg,用于治疗≥12岁季节性和常年性过敏性鼻炎患者的鼻症状。美国FDA已决定批准Omnaris的此适应证用于2~12岁患儿,该公司2007年在美国上市本品。


  Omnaris获准上市为过敏性鼻炎患者提供了新的治疗理念。除鼻喷雾剂外,环索奈德口腔吸入剂已在全球39个国家用于治疗慢性哮喘,该公司也已向美国FDA递交了口腔吸入剂的上市申请。


  鼻腔给予肾上腺皮质激素类药被认为是治疗过敏性鼻炎的黄金标准,通过减少造成鼻症状主要因素的炎症体现其治疗作用。


  5外用制剂


  5.1一周1次的复方激素透皮控释贴片


  先灵公司的首个一周1次缓解绝经综合征的复方激素雌二醇/左炔诺孕酮透皮控释贴片(商品名:ClimaraPro),系一透明的薄贴片,用于治疗中度至严重绝经后引起的血管舒缩症状(如热潮红和盗汗等)。


  透皮控释贴片技术可使其比口服制剂以小得多的剂量持续释放激素。ClimaraPro每日释放左炔诺孕酮0.015mg和雌二醇0.045mg。本品改变了以往激素治疗的传统给药途经,这是美国首个以左炔诺孕酮激素治疗的复方透皮贴片,该药在全世界作为妇女避孕用药已有20多年,拥有数以百万例患者的用药经验。


  两个随机对照的临床研究显示,ClimaraPro控制绝经后症状迅速有效。许多患者用药后第1周热潮红发生次数明显减少,严重程度也明显减轻,12周时90%妇女热潮红的发生率减少80%。


  5.2地奈德凝胶


  皮肤药品(SkinMedica)公司的地奈德0.05%凝胶(商品名:Desonate),用于治疗轻至中度特应性皮炎。地奈德是一低强度肾上腺皮质激素类药,采用道制药科学(DowPharmaceuticalSciences)公司水凝胶基质专利技术制成制剂。此专利制剂不含会刺激或干燥特应性皮炎患者皮肤的醇、芳香剂或表面活性剂。Desonate由皮肤药品公司与道制药科学公司联合开发。


  地奈德是美国皮肤科药品市场销售领先的低强度皮质激素类药品,有安全有效的长期用药史。在2项总共582例3个月至18岁轻至中度特应性皮炎患者的Ⅲ期临床研究中,Desonate安全有效。结果显示,第一和第二终点在统计学上Desonate疗效较安慰剂显著。Desonate是一种用药舒适无刺激、不留滑腻残留物且有丝滑感的制剂。


  5.3雌二醇纳米粒外用乳剂


  诺瓦瓦克斯(Novavax)公司和金(King)公司联合开发的首个处方药雌二醇外用乳剂(商品名:Estrasorb),用于短期减轻绝经妇女中度至严重血管舒缩症状。Estrasorb获准上市标志着该公司微胶纳米粒(MNP)专利技术释药平台9年工作的成果。由此,使得它有机会在美国16亿美元雌激素治疗市场占有特殊的地位。此种非贴片类新颖的洗剂样雌二醇透皮乳剂上市是治疗停经期间血管舒缩症状的一大进步。Estrasorb为妇女提供了独特的释药系统,可显著减轻绝经后的热潮红症状。


  在关键的Ⅲ期临床研究中,Estrasorb对200多例患者随机双盲安慰剂对照治疗13wk。结果表明,Estrasorb组减少热潮红发生率与安慰剂组有显著差异。


  5.4雌二醇凝胶


  安塔瑞斯制药(AntaresPharma)公司的雌二醇凝胶(商品名:Elestrin,原名:Bio-E-Gel),用于治疗绝经后妇女的中度至严重血管舒缩症状。本品是首个美国FDA批准的该公司先进的透皮释药(AdvancedTransdermalDilivery,ATD)凝胶平台产品。有两种剂量规格:雌二醇0.87g/d,1.7g/d,不需批准后再进行临床开发。Elestrin0.87g/d是目前FDA批准治疗中度至严重血管舒缩症状最小剂量的雌二醇外用制剂。


  5.5地奈德泡沫剂


  康内替克斯(Connetics)公司的地奈德泡沫剂0.05%(商品名:Verdeso,原名:Desilux),用于治疗轻至中度特应性皮炎。包装规格:50g/罐,100g/罐。本品是首个获准的采用康内替克斯公司乳化泡沫(VersaFoam-EF)释药基质制成的药品。


  VersaFoam-EF中的低强度肾上腺皮质激素类药在临床研究中显示对小至3个月儿童用药也安全有效。Verdeso中无醇基质旨在提供可迅速被皮肤吸收而无软膏和乳膏胶粘感的舒润无刺激药品。在关键的临床研究中,报道应用部位有灼热感的占所有接受治疗患者的3%,3个月至3岁患儿中仅1%。


  5.6丙酸氯倍他索泡沫剂


  斯蒂菲尔公司(StiefelLaboratories)的0.05%丙酸氯倍他索泡沫剂(商品名:Olux-E),用于治疗≥12岁患者用皮质激素类药物治疗有效的炎症和瘙痒、银屑病和湿疹。包装规格:50g/罐,100g/罐。治疗不多于2周,每周使用剂量不多于50g。


  在临床研究中,本品显示能减轻银屑病和湿疹引起的症状,安全有效。患者认为Olux-E使用方便,使用后药物快速进入皮内,皮肤外表不留残留物,无软膏和乳膏的油腻感。因而,患者对泡沫剂的接受度胜过凝胶、乳膏、软膏或洗剂。


  新泡沫剂可方便、有效地治疗皮肤病。本品使用含有润湿成分、无刺激的载体,不仅适用于治疗银屑病,而且也适合治疗湿疹。


  6眼用制剂


  6.1复方比马前列素/噻吗咯尔滴眼液


  阿勒甘(Allergan)公司的复方比马前列素(bimatoprost)/噻吗咯尔0.03%/0.5%滴眼液(商品名:Ganfort),用于治疗青光眼。


  本品适用于降低对局部使用β受体阻滞药或前列腺素类药疗效不明显的开角型青光眼或眼内高压患者的眼内压(IOP)。Ganfort降低IOP的作用显著较单一用药大。本品在临床上还可一日1次用药控制IOP,对改善患者的顺应性具有重要意义。患者对Ganfort还具有非常好的耐受性,如充血较单一使用比马前列素减少40%。


  6.2氟轻松玻璃体内植入剂


  博士伦(Bausch&Lomb)公司的氟轻松玻璃体内植入剂(商品名:Retisert)0.59mg,用于治疗影响眼后节慢性非感染性眼色素层炎,此种威胁视力的炎症疾病多发生于20~50岁人群。本品是世界上首个获准上市治疗此种恶性疾病的玻璃体内药物植入剂。


  Retisert微技术释药系统由微小储药库组成,缓缓释出氟轻松直接输至眼后长达约2.5月。本品显示了治疗眼后节色素层炎领域中的重大医疗进步。它可有效地治疗此种疾病,可使原需长期使用甾体激素类药或免疫抑制药的患者避免因使用这些药物引起的全身性不良反应。美国FDA批准此单一适应证是基于两项随机双盲多中心临床研究的结果:(1)接受氟轻松植入剂治疗的患者眼色素层炎复发率在统计学上显著降低,34wk前为40%~54%,治疗34wk后为7%~14%。(2)在统计学上显著减少采用全身性使用甾体激素类药或免疫抑制药辅助治疗,植入时为47%~63%,植入34wk后为5%~10%。植入前为50%~65%的患者需眼周注射皮质激素类药,植入34wk后为3%~6%。(3)在统计学上显著改善视力,植入34wk后19%~21%受试眼睛视敏度提高视力表3栏或3栏以上。


  7醋酸雌二醇阴道环


  盖伦霍尔丁斯(GalenHoldings)公司的醋酸雌二醇阴道环(商品名:Femring),是首个适宜于治疗绝经引起的热潮红和阴道症状的局部用药制剂。它向妇女提供了有效、方便和容易控制症状的方法,仅用1次即可稳定地持续释放雌二醇3个月。


  Femring系一柔韧的自塞环,是满足当今绝经妇女需要的创新产品。数据表明,75%绝经后妇女出现血管运动性症状(如热潮红、夜盗汗),高达3/4的患者有阴道症状(即干燥、性交痛)。许多使用雌二醇片和贴片的妇女仍有阴道症状。Femring是唯一被证明可治疗热潮红和阴道症状的阴道用雌二醇制剂。此外,单个Femring在3个月用药期间以持续稳态释药速率释放雌二醇,向妇女提供解除两种症状和方便用药的新制剂。Femring有2种剂量规格:0.05mg/d或0.1mg/d。


  临床研究报道,Femring的有效、舒适和使用方便这些特点使患者的满意率很高。在美国对近6000例妇女采用安慰剂对照研究显示,采用Femring阴道给药被妇女高度接受。


  8植入剂


  8.1依托孕烯植入剂


  欧加农(Organon)公司的依托孕烯(etonogestrel)68mg植入剂(商品名:Implanon),是首个和唯一可有效避孕长达3年的单棒避孕植入剂。


  Implanon直径为2mm,长4cm,由柔软的医用聚合物制成,植入妇女上臂内侧皮下。本品以独特的植入剂技术可持续、稳定释放小剂量依托孕烯长达3年。Implanon植入后外表观察不出,使其可成为秘密计划生育的方法。按植入者要求可随时取出本品,随后妇女的生育能力可恢复到其原有生育能力。


  自1998年以来,Implanon已在全球30多个国家250万例妇女中使用过。认识到Implanon与美国现市售该药的其它制剂均不同,欧加农公司正积极推广全美医务人员进行植入和取出本品的临床训练计划。本品的不良反应为月经无规则出血、头痛、痤疮、痛经、情绪波动以及应用部位肿胀、红肿、血肿和疼痛。


  8.2组胺瑞林植入剂


  维勒拉制药(ValeraPharmaceuticals)公司的组胺瑞林植入剂(商品名:Vantas)50mg/剂,用于晚期前列腺癌的姑息治疗。本品采用维勒拉制药公司的Hydron植入剂制备技术制成,可持续12个月释放合成的非肽类促黄体生成激素释放激素(LHRH)激动药组胺瑞林。LHRH激动药已成为局部治疗晚期和转移性前列腺癌的新药。在美国,此市场的年销售额为10亿美元。然而,目前该市场由TAP制药公司的四月1次和较短时间的储库型注射剂LupronDepot(醋酸亮丙瑞林储库型注射混悬剂)或阿斯利康公司的植入剂Zoladex(醋酸戈舍瑞林植入剂)等主宰。Valera获准上市标志着维勒拉制药公司已从研究型公司转为专业制药公司。


  9展望


  随着人们的饮食、生活习惯改变和工作节奏的加快,某些疾病的发病率不断上升,也给治疗药市场带来了机会。1985年全世界糖尿病患者估计为3000万例,2000年上升至1.50亿例,预测2025年将达3.50亿例。至2010年,全球胰岛素市场规模约为118亿美元,按重量计所需胰岛素从目前的0.5t增至1.60t。加拿大SemBioSys基因公司以植物红花专利制备技术制备的胰岛素在理化性质的分析和生理学方面与人胰岛素相同,可降低目前的生产成本达70%,产品价格降低40%或以上。该公司希望能在2010年将植物胰岛素推向市场。


  同时,全球正在研发各种新颖释药系统和给药新途径,将进一步推动内分泌系统药物市场的不断发展。作者: 黄胜炎,本文来自《中华内分泌代谢》杂志

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